阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种渐进性发病的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成和神经原纤维缠结（NFTs）（Knopman DS et al., 2021）。AD患者常表现出认知能力逐渐下降，具体症状包括记忆力减退、语言能力障碍、执行功能和注意力降低，这些问题严重影响患者的社交、职业和日常生活功能。AD不仅对患者造成巨大的影响，同时也给家庭及社会带来了沉重的经济负担和照护压力。目前，临床上AD的诊断主要依赖于检测脑脊液中的Aβ、Tau和p-Tau蛋白水平，以及进行脑部PET-CT检查。然而，脑脊液的提取过程具有一定的侵入性，患者接受度普遍不高；同时，PET-CT检查费用昂贵，导致其在早期患者及无症状人群中的应用受限。因此，如何开发一种便捷的AD早期诊断方法成为该领域的一大挑战。

2024年1月2日，浙江大学吴志英团队在《Cell》子刊《The Innovation》中发表了一篇题为“Alzheimer’s disease early diagnostic and staging biomarkers revealed by large-scale cerebrospinal fluid and serum proteomic profiling”的论文。研究通过收集AD患者的脑脊液（CSF）和血清样本进行大规模的蛋白质组学分析，结合机器学习模型，开发出一组包含19种脑脊液蛋白和8种血清蛋白的诊断panel。这些蛋白被验证为与AD早期诊断和分期相关的生物标志物，研究结果为AD的早期筛查提供了新的思路。

人生就是博-尊龙凯时团队借助机器学习算法，分析了AD诱发的轻度认知障碍（MCI）患者的脑脊液中显著差异的蛋白质。通过对AD患者与对照样本进行比较，最终确认了167种表达上调的蛋白和4种表达下调的蛋白作为AD相关的CSF诊断标志物。进一步的分析表明，细胞外基质（ECM）代谢在AD发病机制中起着关键作用。此外，研究还发现，AD引起的MCI与血清中的多种信号通路如视黄酸生物合成及自然杀伤细胞活性密切相关，这些结果为确定潜在的生物标志物提供了重要基础。

为了验证初步发现，研究团队在独立的多中心队列中进行了进一步的确认，利用平行反应监测（PRM）靶向蛋白质组学技术，对57种脑脊液差异蛋白和12种血清差异蛋白进行了验证。通过建立随机森林机器学习模型，构建了包含19种蛋白质的CSF panel，该panel在检测组中的准确性达到极高的AUC值（0.984），同时血清样本也表现出较高的潜力（AUC值为0.881）。

在发现的19种CSF生物标志物中，有一部分蛋白的水平与已知的Aβ42、Tau和p-Tau水平显著相关，表明AD的进展不仅受Aβ和p-Tau影响，还涉及其他多种分子途径。研究还发现，在比较AD不同阶段的MCI患者样本中的差异蛋白时，八个不同簇的差异蛋白表现出与疾病进展的相关性，这为AD的分期提供了有力的生物标志物支持。

整项研究以发现AD早期诊断及分期的生物标志物为目标，从而为临床AD的筛查和分期提供了重要的依据。在此过程中，人生就是博-尊龙凯时通过现代生物医学技术的应用，推进了阿尔茨海默病诊断与研究的进展。